CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metcrean, 500 mg, tabletki powlekaneMetcrean, 850 mg, tabletki powlekaneMetcrean, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Metcrean, 500 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 390 mgmetforminy.

Metcrean, 850 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 850 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 662,9 mgmetforminy.

Metcrean, 1000 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 780 mgmetforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych − patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Metcrean, 500 mg, tabletki powlekane

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „500” po jednejstronie i gładkie po drugiej stronie.

Metcrean, 850 mg, tabletki powlekane

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „850” po jednejstronie i gładkie po drugiej stronie.

Metcrean, 1000 mg, tabletki powlekane

Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „10”i „00” przedzielonym rowkiem po jednej stronie tabletki i linią podziału po drugiej stronie tabletki.Tabletki można podzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganejdiety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi. • U dorosłych produkt Metcrean można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną.

• U dzieci w wieku od 10 lat i młodzieży produkt Metcrean może być stosowany w monoterapii

lub skojarzeniu z insuliną.

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą leczonych metforminą jako lekiem pierwszegorzutu w razie nieskuteczności diety wykazano zmniejszenie powikłań cukrzycy (patrz punkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi

Zazwyczaj dawka początkowa to 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku, podawana 2 lub 3razy na dobę w czasie lub po posiłku.

Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie stężenia glukozy we krwi. Powolnezwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu ze strony przewodu pokarmowego.Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku wynosi 3 g na dobę, przyjmowana w 3podzielonych dawkach.

W przypadku planowanej zmiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego, należy odstawić poprzednio stosowany produkt leczniczy i zastosować metforminę w wyżej podanych dawkach.

W skojarzeniu z insuliną

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężeniaglukozy we krwi. Metforminy chlorowodorek stosuje się zwykle w dawce początkowej 500 mg lub850 mg podawanej 2 lub 3 razy na dobę, natomiast dawkę insuliny ustala się na podstawie wynikówbadania stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminynależy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularnakontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę,a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszeniaczynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co3–6 miesięcy.

GFR (ml/min) Całkowita maksymalna Dodatkowe okoliczności

dawka dobowa

(w 2-3 dawkach podzielonych na dobę)

60-89 3000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki

w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

45-59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia

metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy

30-44 1000 mg mleczanowej (patrz punkt 4.4).

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

W monoterapii i w skojarzeniu z insuliną

• Metcrean można stosować u dzieci w wieku od 10 lat i u młodzieży.• Zwykle dawka początkowa to 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę w czasie lub po posiłku.

2

Po 10-15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie wartości stężenia glukozy we krwi. Powolnezwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu ze strony przewodu pokarmowego.Maksymalna zalecana dawka metforminy chlorowodorku to 2 g na dobę, przyjmowana w 2 lub 3podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na metforminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

• Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

• Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.

• Ciężka niewydolność nerek (GFR ˂ 30 ml/min).

• Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak

odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs.

• Choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak niewyrównana niewydolności serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.• Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej wostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego,lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacjimetforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lubNLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolnośćwątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane zniedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołaćkwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczówmięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawówpacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia odwartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionoweji stosunku mleczanów do pirogronianów.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnychodstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min inależy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrzpunkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

3

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolnościnerek. Metformina może być stosowana u chorych ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca, jeżeliregularnie kontroluje się czynność serca i funkcje nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u chorych z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicymleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badaniaobrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym wznieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić niewcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego orazdopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Dzieci i młodzież

Przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy potwierdzić rozpoznanie cukrzycy typu 2.

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających rok nie stwierdzono wpływu metforminy nawzrost i dojrzewanie, jednakże nie ma długoterminowych badań dotyczących tego zagadnienia.Dlatego zaleca się staranną obserwację skutków leczenia metforminą dzieci, szczególnie przedokresem dojrzewania, z uwzględnieniem wpływu metforminy na wymienione parametry.

Dzieci w wieku od 10 do 12 lat

Przeprowadzono kontrolowane badanie kliniczne z udziałem jedynie 15 osób w wieku od 10 do 12 lat.Choć skuteczność i bezpieczeństwo metforminy u tych dzieci nie różniły się od skuteczności ibezpieczeństwa leczenia u starszych dzieci i młodzieży, zaleca się szczególną ostrożność, stosując tenprodukt leczniczy u dzieci w wieku od 10 do 12 lat.

Inne ostrzeżenia

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

Należy regularnie wykonywać kontrolne badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu zinsuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwckrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lubmeglitynidy).

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Metcrean zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje sięgo za „wolny od sodu”.

Produkt leczniczy Metcrean, 500 mg zawiera 0,385 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce.Produkt leczniczy Metcrean, 850 mg zawiera 0,652 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce.Produkt leczniczy Metcrean, 1000 mg zawiera 0,77 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce.

4

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie wprzypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; niewolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co możezwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymselektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensynyII i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowaniatakich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynnościnerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawaneogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki)

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Wrazie potrzeby, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniu należyzmodyfikować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

Łączne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy,

• induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminy,

• inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

• inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i

wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminyw osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważinhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się zezwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

5

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływuna przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3).

W razie planowania ciąży, jak i w czasie ciąży, zaleca się, aby cukrzycy nie leczyć metforminą, alestosować insulinę i dążyć do utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie jak najbardziejzbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków i niemowląt karmionych piersią nieobserwowano żadnych działań niepożądanych. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych,nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmieniepiersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnegoryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura, stosując metforminę wdawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnejzalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu nazdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowaniametforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, bólbrzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieganiaich wystąpieniu zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę i powolnezwiększanie dawki.

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często ≥1/10; często ≥1/100, <1/10;niezbyt często ≥1/1000, <1/ 100; rzadko ≥1/ 10 000, <1/1000; bardzo rzadko <1/10 000.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko

• kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4),

• zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną należy rozważyć taką etiologię.

Zaburzenia układu nerwowego

Często

• zaburzenia smaku.

6

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w 2 lub 3 dawkach na dobę w czasie posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko

• pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub

zapalenia wątroby ustępujące po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko

• reakcje skórne takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Dzieci i młodzież

Dane z publikacji, z obserwacji po wprowadzeniu leku na rynek oraz z kontrolowanych badańklinicznych na ograniczonej populacji dziecięcej w wieku od 10 do 16 lat leczonej przez 1 rokwskazują, że działania niepożądane mają podobny charakter i nasilenie jak w populacji osóbdorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Po dawkach metforminy chlorowodorku do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, jednak w takichprzypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lubwspółistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasicamleczanowa jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i wymaga leczenia szpitalnego.Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe. Biguanidy. Kod ATC: A 10 BA 02

Mechanizm działania

7

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejszastężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temunie powoduje hipoglikemii.

Metformina wykazuje działanie przeciwcukrzycowe w następujących trzech mechanizmach działania: • zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy glikogenolizy,

• zwiększając w mięśniach wrażliwość na insulinę, wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie,

• opóźniając absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenu.Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośnikówglukozy przez błony komórkowe (ang. glucose transporters – GLUTs).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się ze stabilizacją lub umiarkowanym spadkiem masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizmlipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, żemetformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolufrakcji LDL i trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Prospektywne randomizowane badanie (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS)wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych nacukrzycę typu 2.

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznymleczeniu samą dietą wykazała:

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń na 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń na1000 pacjentolat, p = 0,0023) i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń na 1000 pacjentolat, p = 0,0034);

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą (7,5 zdarzeń na 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (12,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, p = 0,017);

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą (13,5 zdarzeń na1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzeń na 1000 pacjentolat, p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (18,9 zdarzeń na 1000 pacjentolat, p = 0,021);

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń na 1000 pacjentolat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń na 1000 pacjentolat, p = 0,01.

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnymisulfonylomocznika nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.W cukrzycy typu 1, u wybranych pacjentów, stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, alekliniczne korzyści tego połączenia nie zostały oficjalnie ustalone.

Dzieci i młodzież

Kontrolowane badania kliniczne w ograniczonej populacji dziecięcej w wieku od 10 do 16 lat,leczonej przez 1 rok, wykazały zbliżony stopień kontroli glikemii jak obserwowany u pacjentówdorosłych.

8

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tabletki metforminy chlorowodorku maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)występuje po około 2,5 godzinie (tmax). U zdrowych ochotników całkowita biodostępność po podaniutabletki metforminy chlorowodorku 500 mg lub 850 mg wynosi w przybliżeniu 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem jako frakcja niewchłonięta.

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka absorpcji metforminy jest nieliniowa.

W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy i schematów dawkowania stężenie w osoczu wstanie stacjonarnym występuje po 24-48 godzinach i zwykle jest mniejsze niż 1 mikrogram/ml. Wkontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nieprzekraczało 5 mikrogramów/ ml nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych.

Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia absorpcję metforminy. Po doustnym podaniu tabletki 850 mgobserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne leku w osoczu, o 25% mniejszą powierzchniępola pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia stężenia maksymalnego wosoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane.

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika doerytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej wtym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji.Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie 63-2761.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnychmetabolitów u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/ min, co wskazuje, że metformina jest wydalanaw wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielana kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywistyokres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynnościnerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tymokres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brakwiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu zpacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć napodstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Badania z dawką pojedynczą: po podaniu pojedynczej dawki metforminy chlorowodorku 500 mg udzieci obserwowano podobny profil farmakokinetyczny jak u zdrowych osób dorosłych. Badania zdawką wielokrotną: dostępne są dane tylko z jednego badania. Po dostosowaniu dawki 500 mg dwarazy na dobę przez 7 dni u dzieci maksymalne stężenie produktu w osoczu (Cmax) i ekspozycja

9

układowa (AUC0-t) były mniejsze odpowiednio o 33 i 40% w porównaniu z dorosłymi osobamichorymi na cukrzycę, u których stosowano wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni.W związku z tym, że dawkę leku ustala się indywidualnie na podstawie stężenia glukozy we krwi,dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu, toksyczności dawki wielokrotnej,genotoksyczności, karcynogenności i toksycznego wpływu na rozród nie wykazały niebezpieczeństwastosowania u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A)Powidon K-30 Skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

HypromelozaTytanu dwutlenek (E171)Talk Makrogol 6000 Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Metcrean, 500 mg, tabletki powlekane4 lata

Metcrean, 850 mg, tabletki powlekane4 lata

Metcrean, 1000 mg, tabletki powlekane2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

10

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające 30, 60 i 90 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Metcrean, 500 mg: 25560Metcrean, 850 mg: 25561Metcrean, 1000 mg: 25562

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Metcrean, 500 mg: 27.09.2019Metcrean, 850 mg: 27.09.2019Metcrean, 1000 mg: 27.09.2019

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11